湖南战场明军主力和入湘屯齐部满汉清军对峙期间，孙可望另派兵马攻入四川南部，意图占领全川，与此同时清廷也派平西王吴三桂、定西将军固山额真李国翰带领所部兵马由陕西汉中入川。吴三桂、李国翰率部到达四川临时省会保宁后休整数日即南下，很快推进到成都，奉孙可望之命守卫成都的明总兵林时泰面对远道而来的清军却不战而降，导致清军未损一兵一卒占领成都。

林时泰早年参加张献忠领导的大西军，张献忠战死后，林时泰自感大西军已无前途，便向清英亲王阿济格投降，阿济格委他为保宁总兵官。数年后，林时泰听闻大西军余部在孙可望、李定国的领导下联明抗清，遂在潼川反清归明，孙可望念在昔日情份上令他率本部兵驻守成都。

林时泰再次降清后，吴三桂认为此人反复无常、当年其归明时清廷又下过明旨要缉捕于他，故而下令将林时泰斩首示众，其亲信部众1650人尽被坑杀。

清军占领成都以后，吴三桂坐镇该城，由李国翰统兵于收取眉州，嘉定，活捉原云南临安府石屏州宣慰司土官，现为大明总兵官的龙名扬。其后吴三桂、李国翰又调集梅勒章京葛朝忠、白含真、佟师圣、夔州总兵卢光祖、左路总兵陈德、永宁总兵柏永馥等往攻重庆，初五日占领合州，分水陆二路进逼重庆。

重庆明军守将卢名臣因兵力单薄，无法抵御来势汹汹的数路清军，遂于十四日放弃重庆。四月下旬，吴三桂派遣另一支由甲喇章京杨正泰、郭云龙、右路总兵南一魁、叙州总兵马化豹带领的清军进攻叙州，明守将王复臣、白文选自知不敌，主动撤退到永宁。至此，清军除了原先控制的保宁地区外，相继夺得成都、重庆、叙州、马湖、邛州、雅州、嘉定、眉州等府县，大半个四川尽入清军之手，以致清廷以为全蜀渐次底定。应当讲求善后经营天府之地，以四川之物力支撑其后对滇黔的攻势。

正在湖南战场于清军对峙的孙可望得知四川不稳，清军已占领大半个四川后，惟恐清军在四川站稳脚根后南犯贵州。遂派抚南王刘文秀统领援兵四五万人分三路入川，由建昌、叙永、彭水展开全面反攻。八月初九日，明军攻克叙府，据守该城的清兵全军覆没,总兵南一魁不知下落，总兵马化豹只身逃回。甲喇、牛录死难者数十余人。与此同时，孙可望麾下大将白文选也从永宁率部反攻重庆。

吴三桂、李国翰见明军势大，于八月十九日在夹江县同四川巡抚李国英紧急会商，决定全师北撤以保万全。驻守重庆的清军将领梅勒章京葛朝忠、佟师圣、白含真、镶红旗章京尹得才、总兵柏永馥、陈德、卢光祖于八月二十四日接到吴三桂的撤退命令，二十五日渡江北还。同一天，明军收复重庆，随即派兵尾追清军，在距离重庆一百二十里的停溪将清军包围，用火器四面围攻。二十八日，清军大败。梅勒章京白含真被活捉，永宁总兵柏永馥带着残兵败卒逃到保宁时，部下兵支离削弱，只收拢残兵百余人。

九月，吴三桂也率部退至绵州，接着又退到广元。如此一来，清朝在四川的临时省会保宁只有巡按御史郝浴和总兵严自明部下一百多名士卒。吴三桂、李国翰在兵败如山倒的形势下，已有放弃四川退入陕西汉中的打算。

巡抚郝浴却以“不死于贼，必死于法”劝说吴三桂、李国翰不可弃守保宁，四川巡抚李国英也拉住吴三桂。苦苦相劝：“王乃客兵，可以还汉；巡抚乃守土之臣，当与保宁共存亡。王自回汉，巡抚当星夜回保料理守具。”说完便辞别吴三桂及李国翰。带领手下的几百营兵拔营回保宁。

李国翰见状，犹豫之后对吴三桂道：“我等统领大兵恢川不得，若弃了保宁，丢了巡抚，我朝法度王所素知，复将何辞以对朝廷耶？”

吴三桂闻听后醒悟。飞使追回李国英，问他道：“我欲去守保宁，巡抚可有粮么？”

李国英道：“保宁粮虽无多，尚够兵马五个月支用。”

见保宁有粮可支撑，加上害怕失地保宁丢了巡抚的后果，吴三桂乃率部与李国韩一同回到保宁。

刘文秀在攻克叙州，追败清重庆守敌之后，一路上所向无敌，导致生了骄敌之心，其部进抵保宁城郊后，在没有充分把握的情况下，刘文秀决定强行全面攻城。吴三桂等眼看已经没有退路，惟有困兽犹斗、背城一战才可绝处逢生。

十月初八日明军主力齐集保宁城北，刘文秀登上东北山头指挥攻城。吴三桂通过侦察得知攻城明军中张先璧部战斗力最弱，决定集中兵力先打张军。李国英为迷惑明军，命部下绿营兵改打八旗正兵旗。

十月十一日黎明，刘文秀指挥大军攻城，兵马蔽山而下，炮声震天，南自江岸，北至沙沟子，横列十五里，前列战象，次用火炮、鸟铳、挨牌、扁刀、弓箭、长枪，层叠里许，蜂拥攻城。

辰时，吴三桂率部开门出城，直攻张先璧军。张部抵敌不住，纷纷逃窜，败兵把王复臣等部的军队冲得乱成一团。清军趁势鼓勇奋击，明军阵势已乱，立脚不住，这天中午即已全面崩溃。撤退时由于浮桥被砍断，致使大批将士无法过江，被清军追杀或落水而死。明灭虏将军王复臣、总兵姚之贞、张先轸、王继业、杨春普等先后被清军擒杀，损失士卒大半、战象三只、马骡二千三百余匹，刘文秀的抚南王金印也被清军缴获。

吴三桂于险胜之余，曾对左右叹息道：“生平未尝见如此劲敌，特欠一着耳。”