潼关北临黄河，南踞山腰，扼秦、晋、豫三省要冲，南有秦岭，西近华岳，周围山连山，峰连峰，谷深崖绝，山高路狭，中通一条羊肠小道，仅能过得一车一马。当地人用“细路险与猿猴争”、“人间路止潼关险”来形容此处的险要。

当年孙传庭驻守潼关之时，增建十二连城，又重修禁沟，使兵分驻十二连城和禁沟，每城驻兵百人，多设火器石，连络呼应，疾若风雨，使得李自成奈潼关不得。孙传庭曾与左右说道，守关而不守禁沟者，守犹未守也；守禁沟而不建十二连城者，守犹未善也。

崇祯年间兵部侍郎张凤翔曾向崇祯帝进言，称孙传庭所部皆天下精兵良将，是大明朝的最后家当，万不可轻动。然而崇祯帝却不纳张凤翔意见，逼迫孙传庭出战李自成。孙传庭不得已亲率白广恩、高杰等部10万人出师潼关，同时檄左良玉西上，总兵陈永福、秦翼明分别将河南与四川兵互为犄角。最后的结果是孙传庭在汝州兵败，李自成一日内追杀四百里地，直撵孟津，明军四万余人战死，损失大量兵器辎重，李自成轻松攻克再无精锐驻守的潼关。

然而取得了潼关战役胜利的李自成却不曾想到，两年后，他会在同样的地方被清军击败。

入关前清军就曾有过四次入关，并且向关内派出了大量细作，潼关之险要自早在清军掌握之中。清廷对夺取潼关高度重视，多尔衮派胞弟多铎亲自率军进攻潼关，又增派固山额真阿山、马喇希等统兵经山西蒲州渡河协征，并且急调红衣大炮供攻关之用。

顺治元年十二月二十九日，潼关战役开始。大顺军主将刘宗敏先战，失利。次年正月初四日，刘芳亮领兵出战，又被清军击败；李自成亲自率领马、步兵迎战，多铎命令八旗兵全力反击，大顺军再次失利，步兵损失很多。初五、初六两天，大顺军连续利用夜间袭击清军营垒，都没有取得效果。初九日，清方红衣炮军到达；十一日，清军进逼潼关口，大顺军“凿重壕，立坚壁”加强防守。

清军先用红衣大炮轰击，随即大举进攻。在不利的情况下，大顺军仍然顽强拼搏，力图扭转战局，先派骑兵反击，又调遣部分兵马迂回到清军阵后突击，都被清军击败。正在这个关键时刻，清英亲王阿济格部大批军队已经进入陕北，尽管李过、高一功在延安、榆林英勇抗战，阿济格为了夺取西安，只留下大同总兵姜瓖率领一批明朝降将继续攻城，牵制陕北大顺军，自己却统领大军南下，向西安推进。

李自成深知原驻西安主力已经调到潼关，如果继续在潼关同多铎部硬拼，西安必将被阿济格部攻占，大顺政权的文武官员、将士家属以及重要物资都很难保住。在两路清朝大军的合击下，李自成被迫决定主动放弃陕西，另寻出路。

李自成撤走后，留守潼关的巫山伯马世耀向清军伪降，潼关至此失守。伪降清军当夜，马世耀派人秘密送信给李自成，请他回师潼关，自己从中响应，内外夹击，击破多铎部清军。不料密使被清军截获，第二天，多铎以打猎为名，在潼关西南十里的金盆口设下埋伏，然后谎称举行宴会，把马世耀部下的马匹器械全部解除，一声号令，埋伏的清军突然冲出，把马世耀和他部下七千余名大顺军将士全部屠杀。